多年來，大量臨床經(jīng)驗顯示，β-胡蘿卜素可預(yù)防口腔癌前病變、抑制口腔癌發(fā)展。很多口腔科醫(yī)生也會建議相關(guān)患者，多攝入β-胡蘿卜素以減緩癌變進(jìn)程。不過，此前β-胡蘿卜素抗癌的具體機制尚不明確，生物利用度低等難題仍未解決。
日前，中國康復(fù)研究中心副主任醫(yī)師、副教授王興及合作者組成聯(lián)合團隊，利用生物信息學(xué)方法，全面研究分析β-胡蘿卜素治療口腔癌的藥理學(xué)作用機制，找出并證實了兩者間的關(guān)鍵信號通路，填補了國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域研究的空白。聯(lián)合團隊還開發(fā)出一種新型納米顆粒載藥系統(tǒng)，有望解決β-胡蘿卜素生物利用度低等問題。相關(guān)研究日前發(fā)表在《化學(xué)工程雜志》上。
β-胡蘿卜素抑制促癌通路
口腔癌是發(fā)生在頰黏膜、上下齦、舌等口腔部位的惡性腫瘤，是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一。目前，口腔癌治療主要以外科手術(shù)為主，并結(jié)合放化療等傳統(tǒng)療法。不過，頜面部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，頜骨、舌頭、神經(jīng)、血管等軟、硬組織交錯，給外科手術(shù)帶來較大挑戰(zhàn)；放化療又往往伴有惡心、疼痛、脫發(fā)等副作用，給患者帶來不少負(fù)擔(dān)。口腔癌患者5年生存率始終在50%左右徘徊，相關(guān)領(lǐng)域一直難獲突破，尋找新的治療方法迫在眉睫。
胡蘿卜素是一種最常見的維生素A補充劑，主要有α、β、γ三種形式。β-胡蘿卜素是其中最主要的組成成分，是自然界中普遍存在的天然色素。早在多年前，β-胡蘿卜素就被發(fā)現(xiàn)可預(yù)防口腔癌變。
王興在接受科技日報記者采訪時介紹，此次聯(lián)合團隊通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接、基因組學(xué)分析等，回顧了國內(nèi)外大量研究成果，分析了β-胡蘿卜素與口腔癌相關(guān)蛋白、基因等生物分子之間的相互作用。結(jié)果顯示，多個口腔癌相關(guān)基因集中參與了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）—蛋白激酶B（AKT）信號通路。
PI3K—AKT信號通路是細(xì)胞中一個關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)通路。此前研究證實，該通路在正常細(xì)胞內(nèi)對細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成和能量代謝等生理活動具有重要調(diào)節(jié)作用。如果它被異常激活，會抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的生長與增殖、血管形成及細(xì)胞代謝，并參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
聯(lián)合團隊經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，在不同濃度的β-胡蘿卜素作用下，口腔癌細(xì)胞內(nèi)PI3K和AKT的表達(dá)水平顯著降低。王興說：“PI3K—AKT信號通路對腫瘤細(xì)胞具有促進(jìn)作用，而我們的實驗證實β-胡蘿卜素可抑制PI3K—AKT信號通路表達(dá)，因此β-胡蘿卜素很有可能通過該通路抑制了口腔癌的發(fā)生和發(fā)展。”
納米“糖衣”提升成藥性能
“β-胡蘿卜素來源于食物，在安全性方面具有獨特優(yōu)勢。”王興話鋒一轉(zhuǎn)，“不過β-胡蘿卜素也面臨水溶性和穩(wěn)定性差等問題。”
水溶性差意味著藥物在胃液、腸液中的溶解性差，將大大限制人體吸收。穩(wěn)定性差是指β-胡蘿卜素對光照、溫度、液體酸堿度等因素較為敏感，更容易變性或分解。這兩個因素導(dǎo)致常規(guī)β-胡蘿卜素口服藥劑的生物利用度處于較低水平。
對此，聯(lián)合團隊研發(fā)出一種新型載藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的外層是殼聚糖納米顆粒，像一層“糖衣”把β-胡蘿卜素緊緊包裹起來，從而有效提升β-胡蘿卜素的生物利用度，增強治療效果。
王興告訴記者，這種新型載藥系統(tǒng)采用殼聚糖材料和納米結(jié)構(gòu)是出于兩方面考慮。
一是殼聚糖材料主要來源于帶殼生物，如蝦、蟹等，安全性較高。同時，此前已有研究證實殼聚糖材料也具有抗癌作用，這意味著它和β-胡蘿卜素“聯(lián)手”，或?qū)⑷〉?ldquo;1+1>2”的效果。二是納米顆粒具有良好的分散性，包封率接近90%。實驗結(jié)果表明，納米“糖衣”的存在使得β-胡蘿卜素在不同溫度和紫外線照射下依然保持性質(zhì)穩(wěn)定，口服生物利用度比常規(guī)的β-胡蘿卜素高3.1倍。
“下一步，我們將繼續(xù)優(yōu)化給藥方式，從口服拓展為外敷等更安全的治療方式，并重點完善納米顆粒和人體相容性的相關(guān)研究，筑牢藥物安全的‘紅線’。”王興說。
多年來，大量臨床經(jīng)驗顯示，β-胡蘿卜素可預(yù)防口腔癌前病變、抑制口腔癌發(fā)展。很多口腔科醫(yī)生也會建議相關(guān)患者，多攝入β-胡蘿卜素以減緩癌變進(jìn)程。不過，此前β-胡蘿卜素抗癌的具體機制尚不明確，生物利用度低等難題仍未解決。
日前，中國康復(fù)研究中心副主任醫(yī)師、副教授王興及合作者組成聯(lián)合團隊，利用生物信息學(xué)方法，全面研究分析β-胡蘿卜素治療口腔癌的藥理學(xué)作用機制，找出并證實了兩者間的關(guān)鍵信號通路，填補了國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域研究的空白。聯(lián)合團隊還開發(fā)出一種新型納米顆粒載藥系統(tǒng)，有望解決β-胡蘿卜素生物利用度低等問題。相關(guān)研究日前發(fā)表在《化學(xué)工程雜志》上。
β-胡蘿卜素抑制促癌通路
口腔癌是發(fā)生在頰黏膜、上下齦、舌等口腔部位的惡性腫瘤，是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一。目前，口腔癌治療主要以外科手術(shù)為主，并結(jié)合放化療等傳統(tǒng)療法。不過，頜面部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，頜骨、舌頭、神經(jīng)、血管等軟、硬組織交錯，給外科手術(shù)帶來較大挑戰(zhàn)；放化療又往往伴有惡心、疼痛、脫發(fā)等副作用，給患者帶來不少負(fù)擔(dān)。口腔癌患者5年生存率始終在50%左右徘徊，相關(guān)領(lǐng)域一直難獲突破，尋找新的治療方法迫在眉睫。
胡蘿卜素是一種最常見的維生素A補充劑，主要有α、β、γ三種形式。β-胡蘿卜素是其中最主要的組成成分，是自然界中普遍存在的天然色素。早在多年前，β-胡蘿卜素就被發(fā)現(xiàn)可預(yù)防口腔癌變。
王興在接受科技日報記者采訪時介紹，此次聯(lián)合團隊通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接、基因組學(xué)分析等，回顧了國內(nèi)外大量研究成果，分析了β-胡蘿卜素與口腔癌相關(guān)蛋白、基因等生物分子之間的相互作用。結(jié)果顯示，多個口腔癌相關(guān)基因集中參與了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）—蛋白激酶B（AKT）信號通路。
PI3K—AKT信號通路是細(xì)胞中一個關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)通路。此前研究證實，該通路在正常細(xì)胞內(nèi)對細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成和能量代謝等生理活動具有重要調(diào)節(jié)作用。如果它被異常激活，會抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的生長與增殖、血管形成及細(xì)胞代謝，并參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
聯(lián)合團隊經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，在不同濃度的β-胡蘿卜素作用下，口腔癌細(xì)胞內(nèi)PI3K和AKT的表達(dá)水平顯著降低。王興說：“PI3K—AKT信號通路對腫瘤細(xì)胞具有促進(jìn)作用，而我們的實驗證實β-胡蘿卜素可抑制PI3K—AKT信號通路表達(dá)，因此β-胡蘿卜素很有可能通過該通路抑制了口腔癌的發(fā)生和發(fā)展。”
納米“糖衣”提升成藥性能
“β-胡蘿卜素來源于食物，在安全性方面具有獨特優(yōu)勢。”王興話鋒一轉(zhuǎn)，“不過β-胡蘿卜素也面臨水溶性和穩(wěn)定性差等問題。”
水溶性差意味著藥物在胃液、腸液中的溶解性差，將大大限制人體吸收。穩(wěn)定性差是指β-胡蘿卜素對光照、溫度、液體酸堿度等因素較為敏感，更容易變性或分解。這兩個因素導(dǎo)致常規(guī)β-胡蘿卜素口服藥劑的生物利用度處于較低水平。
對此，聯(lián)合團隊研發(fā)出一種新型載藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的外層是殼聚糖納米顆粒，像一層“糖衣”把β-胡蘿卜素緊緊包裹起來，從而有效提升β-胡蘿卜素的生物利用度，增強治療效果。
王興告訴記者，這種新型載藥系統(tǒng)采用殼聚糖材料和納米結(jié)構(gòu)是出于兩方面考慮。
一是殼聚糖材料主要來源于帶殼生物，如蝦、蟹等，安全性較高。同時，此前已有研究證實殼聚糖材料也具有抗癌作用，這意味著它和β-胡蘿卜素“聯(lián)手”，或?qū)⑷〉?ldquo;1+1>2”的效果。二是納米顆粒具有良好的分散性，包封率接近90%。實驗結(jié)果表明，納米“糖衣”的存在使得β-胡蘿卜素在不同溫度和紫外線照射下依然保持性質(zhì)穩(wěn)定，口服生物利用度比常規(guī)的β-胡蘿卜素高3.1倍。
“下一步，我們將繼續(xù)優(yōu)化給藥方式，從口服拓展為外敷等更安全的治療方式，并重點完善納米顆粒和人體相容性的相關(guān)研究，筑牢藥物安全的‘紅線’。”王興說。
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