21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
近年來，作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑引領了癌癥治療的變革。因此，PD-1/PD-L1也成為國內外最熱門的創新賽道。在PD-1的有利加持下，君實生物交出了2024年的業績單。
3月27日晚間，君實生物（1877.HK，688180.SH）披露2024年度業績顯示，由于商業化藥品銷售收入持續增長，其2024全年實現營業收入19.48億元，同比增長29.67%。其中，核心產品特瑞普利單抗于國內市場銷售收入達15.01億元，同比大幅增長約66%。在商業化收入增長的助力之下，2024年，君實生物歸母凈虧損收窄至12.81億元，虧損額較去年減少逾10億元。
在創新藥行業普遍面臨資本寒冬、競爭加劇的背景下，這份財報釋放出關鍵信號：中國PD-1/PD-L1抑制劑市場正從“野蠻生長”轉向“精耕細作”，而君實生物憑借核心產品特瑞普利單抗的差異化布局，正在爭奪新一輪產業升級的主動權。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，由于國內外PD-1/PD-L1單抗的市場規模仍在逐年擴大，大部分頭部企業已經完成了商業化團隊結構調整及優化，加強進行市場滲透率。后續，從競爭方向來看，得適應癥者得天下，這也可以解釋為何目前各家都在加速推動適應癥的拓展。
“從最初十幾萬美元的年治療費用到如今經醫保報銷后的‘萬元時代’，PD-1/L1已陷入同質化競爭，企業要想獲得一席之地必須‘出海’并且向差異化的方向發展。”上述分析師說，PD-1市場進入“存量博弈”階段直接相關——在價格大幅下降后，藥企必須通過精準營銷（如聚焦核心醫院、專科醫生教育）而非人海戰術維持利潤。
根據IQVIA數據，過去五年，PD-1/PD-L1其表現明顯優于全球腫瘤藥物市場，5年的復合增長率為45%，是腫瘤藥物市場整體增長率的3倍，按廠商出廠價計算， 2021年全球市場規模達360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預計將放緩至15%(5年復合增長率)， IQVIA預測到2025年全球銷售額將達到580億美元。盡管這一增長率較低，仍超過了整個腫瘤藥物市場10%的預期5年復合增長率。
2014 年，Keynote-001 試驗的啟動為腫瘤免疫學帶來了巨大的關注，開啟了免疫檢查點抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抗體）治療的黃金時代。數千個臨床試驗的啟動和數十億美元的巨額投入，使腫瘤免疫治療領域成為了突破性的研究方向。
前期藥企的投入也給予了市場最好的反饋。根據默沙東2024年財報，默沙東制藥業務收入574.00億美元，同比增長7%。
梳理默沙東的財報可見，Keytruda（帕博利珠單抗，K藥）依舊是其主要營收來源，且在報告期內創造了新的銷售記錄，以18%的增長速度創收294.82億美元，該銷售額約占默沙東全年總營收的45.95%。這一數據超過292.96億美元銷售額的司美格魯肽，“K藥”再次登頂全球“藥王”。
目前，包括進口產品，國內已經有10多款PD-1/PD-L1腫瘤藥獲批。君實生物、信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州被稱為“國產PD-1四小龍”。
從國產PD-1市場表現來看，百濟神州財報數據顯示，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩健增長，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長16%，主要得益于醫保目錄報銷范圍擴大以及藥品進院數量增加。在中國，替雷利珠單抗獲批用于治療14項適應證，其中符合納入條件的13項適應證已納入國家醫保目錄。
信達生物發布的財報指出，公司2024年近一半的營收均來自信迪利單抗。而禮來2024年財報顯示，禮來與國內創新藥企信達生物的合作產品，PD-1信迪利單抗2024年全年銷售額達5.26億美元（約合38億元人民幣）。
君實也在加速為PD-1開拓市場。2024年，君實生物特瑞普利單抗國內銷售收入快速增長，尤其是下半年，第三季度和第四季度約3.97億元、4.33億元，均實現同比大幅增長。君實生物披露，商業化效率提升之外，特瑞普利單抗的快速增長還得益于研發和注冊的高效推進，大適應癥在近兩年密集落地。
2024年，該藥新增晚期三陰性乳腺癌、晚期腎細胞癌及廣泛期小細胞肺癌3項適應癥獲批，均為大適應癥一線療法。加上2025年3月獲批的晚期肝癌一線治療，特瑞普利單抗至今在中國內地已獲批11項適應癥，其中多項為君實生物獨家或領先的適應癥。
截至目前，除了剛獲批的一線肝癌之外，特瑞普利單抗的前10個適應癥均已納入國家醫保目錄，是國家醫保目錄中唯一用于黑色素瘤、非小細胞肺癌圍手術期、腎癌和三陰性乳腺癌治療的抗PD-1單抗。
目前，恒瑞醫藥尚未公布PD-1單抗的銷售額。根據公開資料，2020年卡瑞利珠單抗的銷售額達到了47億元，位居國內首位；2021年銷售額約為41億元，繼續保持領先。然而，到了2022年，卡瑞利珠單抗銷售額降至24億元；2023年的銷售額又突破了30億元。但是，鑒于恒瑞的“雙艾”組合最近在國際市場上的失利，恒瑞PD-1在國內市場能否取得良好表現仍需進一步的數據支持。
中國PD-1市場的競爭已進入深水區。弗若斯特沙利文數據顯示，2024年國內PD-1市場規模約350億元，同比增長18%，增速較2021年的75%顯著放緩。
這也是由于，該賽道在同質化競爭形勢凸顯。中國藥促會曾經做過一份調研：在全球前十大熱門靶點中，全球在研藥物的研發數量占比為22%，而在中國這一比例高達47%。例如，PD-1/PD-L1靶點藥物的全球市場表現顯示了其在腫瘤治療領域的顯著地位，2023年全球市場規模已超過466億美元。典型案例包括替尼類藥物；腫瘤免疫中的PD-1、CD3；在細胞治療中，以CD19為靶點的CAR-T，其臨床試驗數量比PD-1還多兩倍。
同質化帶來的后果已顯現：國內企業低水平重復建設，創新賽道擁擠，要素價格飆升，資源浪費嚴重；同時，資本泡沫化，非理性投資盛行，大批Biotech公司被行業大潮裹挾，缺乏對公司戰略和核心競爭力的深入思考，最終藥企和資本均難獲預期回報。
中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院院長、同濟大學附屬上海東方醫院終身教授李進此前在接受21世紀經濟報道記者采訪時指出，五年前自己曾提出，當時全國有140多家企業在研發PD-1單抗，五年過去后，只有大約10個項目成功上市。這意味著130多個項目都已失敗，實際上并無必要。如果企業避免同質化競爭，小型biotech企業只需專注于1—2個核心產品研發布局，這些產品同樣可以定價略高，實現高質量的商業化。
在競爭同質化的同時，PD-1價格年治療費用進入“萬元時代”，在醫保談判與市場競爭雙重壓力下，PD-1年治療費用從2019年的約10萬元降至2024年的3萬-5萬元區間。價格戰的代價是利潤率大幅壓縮，部分中小藥企已選擇退場。
例如，2021年，百奧泰宣布終止PD-1單抗的研發；2023年，譽衡藥業宣布出售參股的PD-1公司參股公司譽衡生物全部股權；今年1月，A股老牌上市藥企麗珠集團披露，公司需計提資產減值損失金額共計1.75億元，其中開發支出減值損失為9242.5萬元，主要原因是結合國內競品情況及未來市場預測等因素，經審慎考量，為合理配置資源，更好地聚焦優勢項目，公司決定終止PD-1項目。
這也意味著，從當前競爭形勢來看，PD-1市場格局發生劇變，從此前的“百團大戰”進入到“四龍爭霸”的時代。
在分析當前PD-1市場后續競爭方向時，也有藥企高管對21世紀經濟報道記者指出，一方面，PD-1已經 從“單打獨斗”的模式進入到“聯合治療”的模式；另一方面，PD-1市場競爭已經從“泛腫瘤”走入到“精準細分”的方向，特別是針對特定生物標志物（如PD-L1高表達、MSI-H/dMMR）的精準治療成為提升療效以及市場競爭的關鍵。
事實上，據Nature預測，2030年全球PD-1市場規模中將有超70%來自聯合療法（如與CTLA-4、TIGIT抑制劑聯用）。而在2024年ASCO年會上，君實公布了特瑞普利單抗在dMMR實體瘤中的突破性數據，這一策略被認為有望打開新的市場空間。
由于PD-1市場競爭激烈，為了破解內卷局面，國產PD-1企業爭相開拓國際市場。
在海外市場，百濟神州在2024年10月初高調宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準六個多月后，終于在美國正式上市。替雷利珠單抗在美國市場的定價，竟是國內價格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國國內上市之初的價格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經過醫保談判后，其現價調整為1253.53元人民幣/支，醫保支付后僅需約376元人民幣/支。其海外市場的表現也為創新藥“出海”提供了較好的參考方向。
而作為首個成功“出海”的國產PD-1，君實生物也正加速推進特瑞普利單抗在全球的商業化落地。在獲得FDA批準后，特瑞普利單抗于2024年1月正式投入美國市場進行銷售。據21世紀經濟報道記者了解，特瑞普利單抗在美國的售價為8892.03美元/瓶（以最新匯率計，約合人民幣64574.87元人民幣），而其同規格產品在國內經醫保談判后的價格為1912.96元/瓶，這也意味著美國售價高出國內價格超30倍。同時，相對默沙東Keytruda 11115.04美元的定價，特瑞普利單抗也便宜了20%。
前述分析師對21世紀經濟報道記者指出，PD-1/PDL1已從最初的高昂治療費用降至醫保報銷后的“萬元時代”，市場競爭激烈。因此，企業要想在市場中占有一席之地，必須積極“出海”并尋求差異化發展。同時，隨著中國企業研發能力的不斷提升，推進國際化戰略已成為必由之路。
“藥企的國際化布局，尤其是‘出海’策略，需結合全球不同市場的監管要求。FDA、EMA等海外機構的嚴格監管，對創新藥企業構成了一定的挑戰。在推動全球化布局時，企業需要評估自身產品的技術成熟度、臨床數據的完整性以及國際市場需求。”該分析師指出，成功闖關FDA的要素包括：產品的獨特性和臨床數據的創新性、具有市場潛力的治療領域、符合FDA監管要求的生產工藝以及具有競爭力的定價策略。此外，全球化出海還需要考慮到地方性市場的競爭格局和文化差異，制定適應性策略。
在敲開美國市場大門后，特瑞普利單抗在全球的注冊進程也明顯提速。2024年，特瑞普利單抗新增在歐盟、英國、中國香港、印度、約旦等地區獲批。2025年1月，特瑞普利單抗通過奧比斯項目（Project Orbis）在澳大利亞獲批，解鎖澳洲市場；3月，捷報再傳，特瑞普利單抗同樣借奧比斯項目通道在新加坡獲批，正式登陸鼻咽癌高發的東南亞市場。
截至目前，特瑞普利單抗已在中國內地、中國香港、美國、歐盟、澳大利亞、新加坡、印度等全球四大洲超過35個國家和地區成功獲批上市。此外，特瑞普利單抗的上市申請還在巴西、哥倫比亞、南非、印尼、泰國等多個國家和地區已經提交/獲受理。
在海外監管機構方面，過去一年主要變化也在于對數據質量和臨床試驗的要求更加嚴格，同時審查周期有所縮短，效率提升。這一變化對中國創新藥企意味著更多的機遇與挑戰，企業不僅需要滿足國內監管要求，還要注重全球審評標準，做好數據的國際化準備。
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