21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道
甲狀腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異性自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位，在40歲-60歲年齡段尤其高發(fā)。甲狀腺眼病的年發(fā)病率預(yù)估為16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性），患病率為0.1%～0.3%。令人擔(dān)憂的是，近年來該疾病呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢(shì)。甲狀腺眼病可導(dǎo)致眼球突出、復(fù)視等癥狀，病情嚴(yán)重時(shí)甚至可引發(fā)失明，對(duì)患者的視力及生活質(zhì)量帶來極大影響。
中國對(duì)于甲狀腺眼病的治療，70年來無有效新藥推出。不過，近期國內(nèi)外多項(xiàng)臨床治療指南和專家共識(shí)已將靶向胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）的生物制劑列入甲狀腺眼病推薦治療方案中的二線推薦，尤其對(duì)于合并顯著突眼或復(fù)視的甲狀腺眼病，靶向IGF-1R的生物制劑可作為首選。
與此同時(shí)，日前替妥尤單抗N01注射液（信必敏?，重組抗胰島素樣生長因子1受體抗體）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療甲狀腺眼病。該藥由上海九院范先群院士團(tuán)隊(duì)作為Leading PI（組長單位）牽頭開發(fā)，是中國目前唯一一款上市的可使甲狀腺突眼回退的藥物，3月19日上海九院為一位來自福州的甲狀腺眼病患者開出了替妥尤單抗N01的全國首張?zhí)幏剑瑯?biāo)志著中國甲狀腺眼病治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代。
那么，這款藥物能否有效改善甲狀腺眼病的治療現(xiàn)狀呢？對(duì)此，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科主任醫(yī)師周慧芳教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，甲狀腺眼病作為一種與自身免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病，替妥尤單抗是目前唯一獲批該適應(yīng)癥的藥物，也是目前治療結(jié)果好且較傳統(tǒng)激素治療更安全的治療手段。這種治療手段有可能使病情得到逆轉(zhuǎn)，從而減少了手術(shù)的需要。
“這是首個(gè)專門針對(duì)甲狀腺眼病的靶向療法。通過這種藥物治療，許多患者能夠避免手術(shù)，眼球得以自然回退。當(dāng)然，對(duì)于那些病情較為嚴(yán)重、藥物治療無效、復(fù)發(fā)或無法耐受藥物副作用，以及視功能嚴(yán)重下降的患者，手術(shù)治療可能仍然是必要的選擇。然而，我們?nèi)匀黄谕蠖鄶?shù)患者能夠通過這種副作用較小的靶向治療來改善他們的病情。”周慧芳教授說。
甲狀腺眼病是一種影響眼部組織的自身免疫性疾病，也是成人中最常見的眶周疾病。該病可見于約25%～50%的毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）患者，以及其他甲狀腺疾病患者，甚至在甲狀腺功能正常的人群中也有發(fā)現(xiàn)。
目前，甲狀腺眼病的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，但研究表明，成纖維細(xì)胞的增殖和脂肪化是其主要的病理過程，這最終導(dǎo)致眼球突出。
周慧芳教授強(qiáng)調(diào)，甲狀腺眼病的癥狀特征顯著，且因具有遺傳傾向，故甲狀腺疾病患者及其家族成員均被視為高風(fēng)險(xiǎn)群體。如果這些高風(fēng)險(xiǎn)人群出現(xiàn)畏光、流淚等眼部不適，并且家族中有人患有甲狀腺疾病或甲狀腺眼病，或者他們自身已經(jīng)患有甲狀腺疾病，那么他們應(yīng)當(dāng)提高警惕。此外，一旦出現(xiàn)復(fù)視（即視物重影）、眼瞼退縮引起的露白現(xiàn)象（即上下眼皮無法完全遮蓋眼球，導(dǎo)致眼白部分外露）以及視力下降等癥狀，患者應(yīng)立即就醫(yī)。
甲狀腺眼病可影響任何年齡段的人群，從九院的門診患者來看，有兩個(gè)年齡段人數(shù)較多。周慧芳教授進(jìn)一步指出，第一個(gè)是20至30歲的青壯年時(shí)期，這一時(shí)期人們面臨較大的工作壓力，且自身免疫性疾病的發(fā)病率較高。例如，年輕女性患者主要面臨外觀變化，這對(duì)她們的心理健康有顯著影響。第二個(gè)是40至60歲的中老年階段，尤其是更年期前后的女性和男性，病情往往更嚴(yán)重，且容易惡化至極重度。極重度患者的眼球顯著突出，視力急劇下降，可能在極短的時(shí)間內(nèi)從正常視力驟降至極低水平，還可能遭遇角膜潰瘍甚至穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。
公開信息也指出，甲狀腺眼病的自然病程分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期。最普遍的癥狀包括眼干、眼部異物感、畏光、流淚、視物重影和眼后壓迫感，而典型的體征則包括上眼瞼退縮、眼球突出、眶周軟組織充血和水腫、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等。甲狀腺眼病通常表現(xiàn)為輕度到中重度，約3%～5%的患者會(huì)發(fā)展至極重度，出現(xiàn)威脅視力的角膜潰瘍或壓迫性視神經(jīng)病變等癥狀。甲狀腺眼病不僅影響外觀和視功能，還嚴(yán)重影響患者的社交和生活質(zhì)量。
“當(dāng)前，由于工作和生活壓力的增加，年輕人的甲狀腺眼病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；而隨著社會(huì)老齡化的加劇，老年人在門診中的出現(xiàn)頻率也在增加。此外，部分老年人對(duì)疾病早期治療的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致他們?cè)诰驮\時(shí)病情往往已經(jīng)相當(dāng)嚴(yán)重。”周慧芳教授說。
甲狀腺眼病對(duì)患者生活帶來了嚴(yán)重的影響。如何幫助他們實(shí)現(xiàn)規(guī)范化治療？
一直以來，甲狀腺眼病的治療策略歷來多樣。周慧芳教授指出，首選的一線治療方法是大劑量激素沖擊療法，這是一種在多種免疫性疾病中普遍采用的治療手段。盡管它并非靶向治療，卻能有效減輕炎癥和腫脹，對(duì)部分患者具有治療效果，但同時(shí)可能伴隨副作用。作為二線治療方案，醫(yī)生可能會(huì)推薦口服激素、免疫抑制劑治療或局部放射治療。不幸的是，即便經(jīng)過一線和二線治療，仍有一部分患者的病情無法得到有效控制，此時(shí)，手術(shù)治療成為必要選擇。
“然而，手術(shù)治療屬于四級(jí)難度，技術(shù)要求高，僅限于少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和專業(yè)醫(yī)生執(zhí)行，且手術(shù)本身存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。此外，即便患者接受了手術(shù)、激素或放射治療，仍有30%的復(fù)發(fā)率，這不僅給患者帶來極大的身心痛苦，也使得甲狀腺眼病成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。”周慧芳教授指出。
直到2020年，美國獲批上市首個(gè)針對(duì)甲狀腺眼病靶向IGF-1R抗體藥物替妥尤單抗（Teprotumumab），甲狀腺眼病患者治療后癥狀顯著改善。全球多個(gè)臨床治療指南和專家共識(shí)已將靶向IGF-1R的生物制劑納入甲狀腺眼病的推薦治療方案，為患者帶來了新的治療希望。
根據(jù)中國指南，替妥尤單抗目前被定位為二線治療方案。在多數(shù)情況下，一旦患者需要藥物治療，激素治療往往是首選方案。如果患者有激素使用的禁忌證，或者在使用激素后療效不明顯、無法忍受其副作用，此時(shí)，才會(huì)考慮采用二線治療方案——靶向治療。相比之下，在國際治療指南中，針對(duì)那些以高度凸眼和復(fù)視為主要臨床表現(xiàn)的難治性甲狀腺眼病患者，靶向治療藥物已被推薦為首選治療方案。
盡管療效顯著，但其一個(gè)療程需要近300萬元的高昂治療費(fèi)用，且目前未在我國獲批上市，難以惠及我國廣大TED患者。
周慧芳教授指出，目前，國外的該藥物僅在海南博鰲地區(qū)有使用，其價(jià)格與美國市場(chǎng)保持一致，即便價(jià)格高昂，需求量依然很大。隨著國產(chǎn)的替妥尤單抗N01上市，我們期待制藥企業(yè)能夠進(jìn)一步降低價(jià)格，以更好地滿足國內(nèi)患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。
眼下，該藥物僅限于住院患者使用，靶向治療藥物雖有效，但伴隨一些暫時(shí)性副作用，因此，在用藥期間需實(shí)施嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)措施。“盡管替妥尤單抗N01目前顯示出較高的療效，但仍有少部分患者對(duì)其無效、出現(xiàn)復(fù)發(fā)或副作用。我們滿懷期待，盼望未來能有更多卓越的藥物面世。”周慧芳教授進(jìn)一步整合，當(dāng)前，醫(yī)院正攜手本土創(chuàng)新藥企，合力推進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)進(jìn)程，針對(duì)疾病的多個(gè)靶點(diǎn)展開深入探索，已有三至四種藥物處于研發(fā)的不同階段。
“我們期望這些新藥上市后，不僅能夠提供更佳的治療效果、更少的副作用，使更多患者能夠從中受益。”周慧芳教授說。
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