21世紀經濟報道記者 閆碩 北京報道
隨著第十批國家組織藥品集中帶量采購結果的公布，關于集采導致原研藥退出公立醫(yī)院甚至退出中國市場的討論此起彼伏，伴隨而來的還包括對幾分錢一片的仿制藥效果的不信任。
尤其是1月中旬以來，上海政協(xié)委員“麻藥不睡、血壓不降、瀉藥不瀉”的表達“一石激起千層浪”，引起社會各界的廣泛關注，國家醫(yī)保局聯(lián)合多部門前往上海當面聽取相關意見。此事熱度未減之際，一則關于多個仿制藥一致性評價數(shù)據(jù)雷同的消息跳出，仿制藥質量問題被推上風口浪尖。國家藥監(jiān)局回應：系編輯錯誤導致，并更新了相關數(shù)據(jù)。
一致性評價有沒有造假的空間？仿制藥的質量到底如何？究竟應該如何對待一線醫(yī)生的反饋意見？如何最大程度保障患者的選擇權、保障產業(yè)的可持續(xù)發(fā)展……社會各界迫切想要獲得這些問題的答案。
對此，21世紀經濟報道記者專訪了復旦大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生經濟學教授胡善聯(lián)。他表示，過去有些觀點認為臨床醫(yī)生是受資本的驅動，因其個人利益為原研藥發(fā)聲。“但現(xiàn)在不同了，事情變得越來越復雜了，行政部門需要檢查為什么會有編輯錯誤的情況，而不是簡單地改了數(shù)據(jù)就可以的。”
胡善聯(lián)教授認為，“有些藥企想要打‘組合拳’，不靠這款藥物掙錢，肯定是不可以的，這是違背商業(yè)規(guī)律的，也是不誠信、不道德的。另外，從壟斷法的角度看也是不被允許的。”
21世紀：近段時間以來，上海政協(xié)委員“麻藥不睡、血壓不降、瀉藥不瀉”的表達可以說是“一石激起千層浪”，引起社會各界的廣泛關注，國家醫(yī)保局于1月21日聯(lián)合多部門前往上海調查。對這一藥品質量問題展開的行動，為什么是國家醫(yī)保局率先表態(tài)，并帶隊前往調查？
胡善聯(lián)：這屬于帶量采購的問題。其本質是通過一致性評價的藥品質量問題。之所以通過醫(yī)保局反應，是因為國家?guī)Я坎少徥怯舍t(yī)保局啟動和組織的。所以，這次調查牽扯到了各個部門。比如由于是醫(yī)療機構問題，所以衛(wèi)健委參與進來了，而藥品的生產組織管理是由工信部負責，同時藥品的質量又是由國家藥監(jiān)局負責。在此基礎上形成了一個聯(lián)合調查組，來聽取意見。反映了政府各部門對政協(xié)委員提出的意見十分重視。
21世紀：上述對藥品質量的質疑來自患者和臨床醫(yī)生的感受，那么在您看來，這種切身感受得來的結論是否可以證明仿制藥質量存在問題？仿制藥效果到底怎么樣？
胡善聯(lián)：圍繞集采引發(fā)了很多問題，比如到底是“一致性評價”還是“一次性評價”，老百姓對此持質疑態(tài)度。藥監(jiān)部門就需要進行回答。原研藥這一提法是我國特有的，所謂原研藥其實就是過了專利期的藥品，各國都是允許去仿制的，如果企業(yè)送檢的材料是最好的，一致性評價很容易就通過了。目前我國藥企都通過了GMP（良好生產規(guī)范）認證，保證每一批藥品質量都一致。
但也很難說是否有個別企業(yè)沒有很好堅持這個制度，送檢的藥品和后續(xù)生產的藥品的質量是否一致（包括要求的藥學等效性和生物等效性）也很難說。臨床醫(yī)生是通過個案經驗證據(jù)提出問題，就可能會使得臨床醫(yī)生誤認為整體帶量采購藥品質量有問題。
這次的政協(xié)委員是醫(yī)務人員的代表，相當于“吹哨人”，把這個問題提出來了。臨床面對的是患者個體，不像藥物流行病學或者藥物經濟學針對研究的是一個人群。所以醫(yī)生提到的這些是源于其經驗，只有個別案例，我們不能要求個別醫(yī)生提供臨床研究的循證依據(jù)。那是需要由藥監(jiān)部門、醫(yī)保部門以及衛(wèi)生部門在對大量帶量采購藥物進行真實世界研究之后才可以提供的證據(jù)。
21世紀：業(yè)內有觀點認為，這次是因為上海、北京等地政協(xié)委員對仿制藥質量問題進行了發(fā)聲，才引起如此大的關注。另外上海專家也表示缺乏反饋藥品質量的渠道。未來，我們應該如何面對業(yè)內的聲音，需不需要建立一線醫(yī)生的反饋渠道，可以怎么推進？
胡善聯(lián)：我們在藥物安全性檢查方面有ADR（藥物不良反應）制度，報告方包含兩方面，一是藥企，如果藥企主動發(fā)現(xiàn)藥物有不良反應需要上報；二是臨床醫(yī)生，如果他們發(fā)現(xiàn)比較大的事故也需要向上匯報。
對于藥品療效不佳的問題，它可能是個別案例，我們應該考慮，未來可以像其他制度一樣，建立一個良好的反饋渠道，讓醫(yī)生可以向上及時匯報。這種申報制度內容可以具體到藥企名稱、生產批號、臨床效果表現(xiàn)等方面，當臨床醫(yī)生和患者對哪個藥物反映療效不佳的意見比較多的時候，就會引起相關部門的重視。
21世紀：2015年藥品審評審批制度改革時，明確要求仿制藥需要與原研藥質量療效一致。在您看來，目前仿制藥一致性評價工作落實得怎么樣？存在哪些問題？
胡善聯(lián)：首先我們要明確，仿制藥在做一致性檢驗時是需要原研藥來做對照的。國家藥監(jiān)局會公布不同種類藥品對照的參照原研藥品，而且每年都在更新不同的品種種類。
做一致性檢驗理論上有三個階段，即藥學等效性（PE）、生物等效性（BE）、臨床治療等效性（TE）。藥學等效性方面，強調化學成分的一致性。將仿制藥和原研藥放在一定的緩沖溶液中，并測定不同時間其釋放的濃度，如果仿制藥的溶出度曲線和原研藥基本一致或比較接近，就說明通過了一致性檢驗。這只是化學成分上的一致性評價，而且是體外的實驗。
生物等效性方面，則是通過少量志愿者的人體實驗求得藥物血濃度的變化情況，即觀察藥物進入人體以后的藥代動力學，在血漿中的最高濃度（Cmax）和濃度曲線下的面積（AUC T/R）的變化，對比仿制藥和原研藥是否一致或在80%~125%可信限范圍內。需要說明的是，這中間有80%和125%的差別，所以盡管國內多家藥企同一個產品通過了一致性檢驗，但并不等于所有藥品都是同質的。
從理論上來說，只有達到三個階段的要求才能認為仿制藥和原研藥具有相同療效，但實際上第三階段治療等效性很難完成。原研藥本身大部分都已過了專利期，仿制藥再去做大規(guī)模的人體實驗，成本太高。所以一般而言，都是先批準仿制藥上市，再在臨床治療實踐中，根據(jù)真實世界的情況觀察仿制藥物的效果。
21世紀：近日，“一致性評價”數(shù)據(jù)被曝造假再次將仿制藥質量問題推上風口浪尖，后來國家藥監(jiān)局緊急回應稱系編輯錯誤導致上述問題。但這也引起了業(yè)內對這一話題的討論，在您看來，一致性評價有沒有造假的空間？
胡善聯(lián)：作為科學工作者也會產生一些疑問，為什么這些數(shù)據(jù)也會一致？藥企會不會和CRO公司合謀進行腐敗？如果是編輯錯誤，那么是人員編輯錯誤還是原始數(shù)據(jù)有問題？
國家醫(yī)保局提到過，帶量采購可以降低藥品價格，同時也可以消除腐敗，但現(xiàn)在又帶來一個新問題，情況也越來越復雜了，需要進一步全面核實，并探討造成數(shù)據(jù)統(tǒng)計錯誤的原因。
一致性評價是否有造假的空間？一致性評價的結果是由企業(yè)上報的，是企業(yè)委托高校、藥監(jiān)部門或者第三方機構做的。前幾年，國家藥監(jiān)局在進行飛行檢查時，查出很多臨床試驗有問題。此前，也有很多企業(yè)在將臨床數(shù)據(jù)報上去之后又主動撤回了。
21世紀：第十批集采以來，極致低價帶來了公眾對仿制藥質量的質疑，藥品價格甚至不如一瓶水，在這種情況下，藥品的質量能否得到保障？
胡善聯(lián)：具體情況具體分析。過去發(fā)改委曾組織專家到企業(yè)調查他們的生產成本。但現(xiàn)在企業(yè)對自己藥品的生產成本是最了解的。在招標采購中曾有一個規(guī)定，假定最低價是可靠的，那么在此基礎上1.8倍以內都是有可能中標的，如果超過就出局了。有很多外資企業(yè)可能只是作為表態(tài)來參加，并不會把價格降到1.8倍以內。但之前每批至少還有幾家外企的藥品會中標。而第十批沒有一家中標，所以引起了爭議。
現(xiàn)在有注射液的價格低得出奇，甚至連一瓶水的價格都不如，我們并不是說一瓶水就是標準，但藥品價格這么低，老百姓和醫(yī)生肯定會對藥品質量存疑。
現(xiàn)在我也看到一種觀點，藥企不靠這款藥掙錢，而是打集采“組合拳”。這是肯定不可以的，是違背商業(yè)規(guī)律的。這屬于“交叉補貼”，企業(yè)不應該用產品B的盈利來交叉補貼低于成本的產品A。這是以低價傾銷的形式壟斷市場，寡頭壟斷之后到一定時間是可能漲價的，從壟斷法的角度看也是不行的。
21世紀：藥品作為特殊商品的存在，我們最關注的就是質量，其次才是價格。我們究竟應該怎么樣才能保障仿制藥的質量？仿制原研之爭何時可休？
胡善聯(lián)：仿制藥替代原研藥在國內外是總趨勢，所以大力推廣仿制藥是毫無疑問的。
不過，現(xiàn)在仿制藥存在無序競爭的現(xiàn)象，有些批準的文號甚至有三十多個，這是不正常的，會造成同類產品細分市場的混亂。我們現(xiàn)在的帶量采購，不是按仿制的先后，而是按照價格高低，也是有問題的。從研發(fā)費用來看，越往后越少。同樣是仿制藥，首仿和后續(xù)仿制藥品的價格是可以不一樣的，政府要承認企業(yè)有這個權利。在韓國，第一個仿制藥定價是原研藥的80%，第二個只能到50%，第三個以后大概可能就只有30%。
生產仿制藥時，還涉及“know how”的問題，就是生產工藝上的一些秘訣，包括輔料的運用，生產溫度等，這只在專利上有詳細描述。如果沒有專利轉讓，藥企可以仿制，但效果不一定100%相同。因技術等方面的問題，所以不同仿制藥之間的效果也是不一致的。如果我們可以對國內的仿制藥做個一致性的比較研究，就可以分出哪一類是最優(yōu)的，從而減少仿制藥之間的“內卷”。同時確保這些有生產條件的，質量可靠的藥企做大做強，把小的、有地方主義保護的仿制藥企消除掉，推動醫(yī)藥產業(yè)整合兼并。
只要仿制藥質量可以和原研藥一致時，就不存在仿制原研之爭的問題了。
21世紀：與仿制藥質量一同被討論的，還包括患者的選擇權，國家醫(yī)保局多次強調并未“一刀切”不許醫(yī)療機構采購原研藥，集采協(xié)議量一般在醫(yī)療機構報量的60%～80%。但還是在多重原因之下原研藥難以進院。在這種情況下，我們應該如何最大程度保障患者的選擇權？
胡善聯(lián)：現(xiàn)在一些醫(yī)院不進原研藥，首先是因為有行政命令，以推進集采的落地；另外就是受DRG/DIP制度的限制。從醫(yī)院的角度看，為保障患者的選擇權，既要進仿制藥又要進原研藥。過去有“一品兩規(guī)”的要求，即一個產品兩種規(guī)格，就可以選一個仿制藥、一個原研藥。
患者在獲得選擇權的同時，也帶來了新問題，即支付標準有所提高。因為原研藥價格高，醫(yī)保是保基本。而增加支付標準會帶來很多社會問題，比如有些老百姓認為這是不平等的，沒錢就只能用帶量采購的藥，這就更復雜了。在這種情況下，怎么既要保證社會穩(wěn)定，又能增加個人支付費用，目前來看，丙類藥品報銷目錄是一個方向。
21世紀：從企業(yè)的角度看，集采政策中出現(xiàn)了極致低價，對企業(yè)的長遠發(fā)展是否有影響？我也注意到有企業(yè)表示集采政策下企業(yè)已經沒有動力做一致性評價了。那么，我們應該如何保障整個產業(yè)的可持續(xù)發(fā)展？
胡善聯(lián)：藥品的一致性評價不是一次性評價，所以需要企業(yè)定期地開展相關檢驗，證明藥品的有效性。在這種情況下，就需要把這些成本以及研發(fā)成本包含在定價里。如果這些有明確規(guī)定的話，企業(yè)就不會通過拼命報低價的形式，以不正當?shù)氖侄螌ζ渌髽I(yè)產生擠出效應，也就不會產生企業(yè)沒有動力做持續(xù)的一致性評價的情況。
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